Delphine GENEVAZ, Responsable scientifique VML, était présente au congrés international WORLD à San Diego aux Etats-Unis. C’est le plus important congrès scientifique concernant les maladies Lysosomales.

L’occasion de faire le point sur les travaux de recherche des équipes internationales et de rencontrer nos partenaires et médecins.

L’occasion aussi de retrouver pas moins de 3 équipes de chercheurs qui ont bénéficié d’aides financières de VML et sont venus présenter les résultats de leurs études lors de conférence publique et à travers l’affichage de posters scientifiques. Une preuve que notre action pour la recherche est bénéfique pour vaincre nos maladies.

Les principales informations obtenues lors de ces échanges vous seront partagés lors de prochaines publications VML.

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Les maladies lysosomales

Retour sur l’étude de phase 2

Précédemment, un essai clinique de phase 2 avaient permis d’obtenir des résultats encourageants. Onze patients adultes atteints de la maladie de Gaucher type 3 et sous enzymothérapie, avaient reçu en plus le Venglustat quotidiennement (prise orale). Après un an de suivi, les résultats révélaient une bonne tolérance au produit et une forte diminution de la quantité de GL1 et LysoGL1 (marqueurs biologiques de la maladie) dans le sang et le liquide céphalorachidien (liquide dans lequel la moelle épinière et le cerveau « baignent »), qui étaient les objectifs premiers de l’étude.

La concentration de Venglustat mesurée dans le sang et le liquide céphalorachidien 4 heures après les prises augmentait dans un premier temps, puis se stabilisait (sauf chez 2 patients), suggérant le passage de la molécule Venglustat à travers la barrière protectrice du cerveau.
L’étude avait également permis de montrer une amélioration dans des manifestations neurologiques mesurées par l’échelle SARA (évaluation de la marche, de l’équilibre, du trouble de la parole notamment) et par des examens radiologiques du cerveau : IRM fonctionnelle et volumétrique.

Phase 3 en cours et recrutement patients

Actuellement, le laboratoire Sanofi mène une étude clinique de phase 3 dans l’objectif premier de prouver l’intérêt thérapeutique du traitement. Les patients sont répartis dans différents groupes afin de pouvoir comparer l’effet du Venglustat versus un placebo et par rapport à l’enzymothérapie. Les patients sont répartis de manière aléatoire et reçoivent soit le Venglustat, soit un placebo oral, soit l’enzymothérapie soit un placebo pour l’enzymothérapie. Le suivi des patients dans ces différents groupes se fait durant 52 semaines à l’issu desquelles les patients sont ensuite traités par Venglustat uniquement et suivi durant 52 semaines supplémentaires.

L’étude se déroule dans une dizaine de pays dont la France avec deux centres investigateurs, l’un à l’hôpital Necker (Paris) coordonné par le Docteur Anaïs BRASSIER pour les patients mineurs et le second à l’hôpital de la Pitié Salpêtrière (Paris) coordonné par le Docteur Yann NADJAR pour les patients adultes.
L’étude prévoit d’inclure 40 patients. Les inclusions sont toujours en cours. Si vous êtes intéressé et souhaitez obtenir de plus amples informations, vous ou votre médecin pouvez contacter l’un des deux investigateurs français.

Delphine GENEVAZ / janvier 2024

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Pourquoi cette étude ?

La cystinose peut également toucher les muscles chez certains patients, en particulier les muscles des mains et ceux s’occupant de la respiration, mais rarement avant l’âge adulte. Elles peuvent être à l’origine d’un handicap important et parfois de complications graves, exceptionnellement lorsque les muscles permettant de déglutir ou de respirer sont fragilisés.

Ces atteintes sont peu décrites dans la littérature scientifique et il est important de les étudier pour mieux comprendre leur mécanisme, leurs facteurs de risques, et à terme améliorer leur prise en charge ou proposer des traitements spécifiques.

Procédure de l’étude et recrutement

Dans le cadre des explorations musculaires qui sont proposées habituellement aux patients suspects d’avoir une atteinte des muscles, il est réalisé un bilan systématique comprenant : une évaluation par un kinésithérapeute spécialisé en maladie neuromusculaire, une évaluation des difficultés à déglutir, des explorations de la fonction respiratoire, un enregistrement du sommeil, une IRM musculaire et une ostéodensitométrie (radiographie évaluant la densité des os).

Afin de mieux comprendre l’évolution de ces symptômes nous recontrôlons ces examens 1 an plus tard (sauf l’enregistrement du sommeil et l’IRM musculaire).

L’ensemble des évaluations sont réalisées au cours d’une hospitalisation de 2 jours (une nuit pour l’enregistrement du sommeil est indispensable) dans le service de neurologie de l’hôpital Raymond Poincaré à Garches dans les Hauts-de-Seine. A l’occasion de ce bilan sera également abordée la prise en charge d’éventuels symptômes ou handicap présents avec nos équipes, notamment rééducateurs, ergothérapeutes, kinésithérapeutes et pneumologue (Pr Hélène Prigent) y compris sur le plan des démarches sociales ou autres selon les besoins des patients.

A noter que cette étude ne concerne que les adultes, car l’atteinte musculaire n’apparait le plus souvent qu’après une longue évolution de la maladie.

Les personnes atteintes de cystinose qui seraient intéressées pour participer à cette étude peuvent contacter directement le Dr Edouard Berling (email ou 01 47 10 77 36) ou le Pr Pascal Laforêt ( email ).

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1/ Thérapie Génique et Cellulaire pour les maladies lysosomales. Toute approche de biothérapie innovante agissant indirectement sur les gènes pourra être considérée,
2/ Autre approche thérapeutique pour les maladies lysosomales,
3/ Compréhension des mécanismes physiopathologiques des maladies lysosomales,
4/ Amélioration des soins et de la qualité de vie des patients au quotidien.

>> Affiche Appel à projet recherche VML 2024 – maladies lysosomales

Les financements sont octroyés pour une seule année et attribués sous forme :

• d’aides aux équipes  pour un projet identifié (subvention de fonctionnement, gratification M2, pas de salaire). Les équipes étrangères peuvent déposer des demandes, néanmoins les collaborations avec des équipes françaises seront appréciées.
• de contrats à durée déterminée à des étudiants et post-doctorants. Contrat d’un an maximum (établis par convention avec les organismes d’accueil), à des étudiants de laboratoires français pour un financement de fin de thèse (financement de liaison) ou à de jeunes post-doctorants (cliniciens ou scientifiques, 1ère ou 2ème année post-doctorale).

Seuls les projets en lien direct avec une pathologie lysosomale héréditaire seront considérés. Une attention particulière sera portée aux projets émergents et/ou concernant les maladies lysosomales bénéficiant actuellement de peu de recherches.

Deux à trois dossiers pourront être soutenus pour des montants compris entre 10 000 et 35 000 euros (ajustable pour les étudiants en CDD selon grille salariale de l’organisme d’accueil).

Procédure et calendrier
Les projets seront sélectionnés en deux étapes.

1- Les candidats feront parvenir à VML une lettre d’intention de 2 pages maximum, rédigée en français (anglais possible pour les équipes étrangères), présentant :

• Le titre du projet,
• un résumé scientifique du projet,
• la composition de l’équipe et son implantation,
• une liste de 5 publications récentes,
• le montant du budget demandé et sa répartition (s’il s’agit d’une demande de subvention de fonctionnement), Aucun prélèvement de frais de gestion n’est applicable aux subventions accordées.
• La thématique dans laquelle le projet s’inscrit.

Les lettres d’intention devront être envoyées par e-mail à scientifique@vml-asso.org au plus tard le 26 février 2024.

Les projets seront étudiés par le Conseil Scientifique de VML. Les résultats de cette première sélection seront communiqués par e-mail au plus tard le 5 mars 2024.

Dossiers et Instructions à télécharger :

• Cadre général de l’appel d’offres recherche VML
• DOSSIER DEMANDE DE SUBVENTION / APPLICATION FOR RESEARCH GRANT
• Instructions demande de subventions / application for research grant
• DOSSIER DEMANDE D’AIDE AUX ETUDES / APPLICATION FOR FELLOWSHIP
• Instructions demande aides aux études / application for fellowship

2- Les candidats sélectionnés devront remplir un dossier complet et détaillé correspondant au type de demande (subvention ou financement de liaison/fin de thèse de doctorants ou de jeunes post-doctorants).

La rédaction du projet doit être faite en anglais afin de permettre une évaluation par des experts internationaux.

Les dossiers seront à retourner par e-mail et courrier (1 exemplaire papier signé) au plus tard le 8 avril 2024.

Les projets seront discutés et notés par le Conseil Scientifique de VML. La validation du financement sera entérinée par le Conseil d’Administration.

Les résultats de cette seconde sélection seront communiqués aux demandeurs au plus tard en septembre 2024.

Pour toute demande d’information complémentaire, vous pouvez contacter VML par courrier :

Association VML – 2 ter avenue de France – 91300 MASSY – France

Tél : +33 (0)1 69 75 40 30 – Courriel

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Les maladies lysosomales

Ce rendez-vous a eu lieu le Vendredi 12 Janvier 2024 à l’Institut du Cerveau (Paris 13).

Merci de votre présence, des échanges et temps de partage toujours riches.

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Les maladies lysosomales

La maladie de Krabbe est une maladie neurodégénérative lysosomale évolutive causée par le déficit de l’enzyme galactocérébrosidase (GALC).

La forme majoritaire est la forme infantile qui représente plus des 3/4 des cas avec l’apparition des symptômes durant la première année de vie. Pour la forme infantile, l’évolution de la maladie est rapide avec la survenue du décès dans les années qui suivent.

La prise en charge actuelle consiste, dans certains cas, à proposer une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Cette thérapie permet de ralentir l’évolution de la maladie chez les nourrissons asymptomatiques notamment en préservant ou ralentissant fortement les atteintes neurologiques. Cependant les atteintes neuropathiques périphériques persistent et induisent progressivement la perte des fonctions motrices.

Deux essais cliniques que nous vous présentons ci-après sont ouverts en thérapie génique et greffe de cellules souches;

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RGX-121 (nom de développement) est un vecteur AAV9 contenant le gène IDS nécessaire à la production de l’enzyme I2S (iduronate-2-sulfatase), enzyme déficiente dans la maladie de Hunter. Afin d’évaluer la sécurité, la tolérance et le potentiel correctif de RGX-121 sur les atteintes neurocognitives de la forme sévère de la maladie de Hunter, le laboratoire RegenXbio mène actuellement un essai clinique aux Etats-Unis et au Brésil.

Cet essai se décompose en deux étapes : la première a pour objectifs principaux de déterminer la dose de vecteurs optimale à administrer et la sécurité du traitement, la seconde vise à évaluer l’action thérapeutique du traitement à la dose optimale définie lors de la première étape. L’administration de RGX-121 chez les patients se fait par une injection directe dans le cerveau.

Les critères d’inclusion à l’essai

Pour y participer, les malades devaient être des garçons âgés entre 4 mois et 4 ans révolus et être atteints de la forme sévère de la maladie. Il était également demandé de ne pas présenter un certain nombre de contre-indications, telles que l’impossibilité d’effectuer une ponction lombaire, d’avoir un traitement immunosuppresseur, ou d’avoir bénéficié d’une greffe de moelle auparavant. La durée de suivi des patients inclus dans la première partie de l’étude est de 2 ans avec possibilité d’entrer dans une phase d’extension de 3 années supplémentaires pour ceux qui le souhaitent. Si les patients sont traités par enzymothérapie, un arrêt peut être envisagé à 1 an post traitement par RGX-121 si les données sont favorables.

En janvier 2023, 15 malades avaient été recrutés, répartis en trois cohortes, chacune correspondant à une certaine dose de vecteurs injectés. La cohorte 1 était constituée par 3 patients ayant reçu la plus faible dose, la cohorte 2 de 7 patients traités par une dose intermédiaire et la cohorte 3 de 5 patients traités avec la plus forte dose. A cette date, les informations de suivi étaient comprises pour la cohorte 1 entre 3 et 4 ans, pour la cohorte 2 entre 1,2 et 3 ans, et pour la cohorte 3 entre 8 semaines et 1,5 an.

Présentation des premiers résultats

Les premiers résultats montrent que le traitement par RGX-121 est bien toléré par les patients quelle que soit la dose injectée. Le taux d’héparane sulfate (une des substances qui s’accumule dans la maladie), mesuré dans le liquide céphalo-rachidien (liquide qui « baigne » le cerveau et la moelle épinière), présente une diminution dose dépendante (les patients de la cohorte 3 ont une diminution plus importante que ceux des cohortes 2 et 1). Dans la cohorte 1 tous les patients poursuivent leur traitement par enzymothérapie, dans la cohorte 2 quatre patients ont pu arrêter et deux poursuivent, le dernier étant naïf de traitement, dans la cohorte 3 un patient a pu arrêter mais tous n’ont pas le recul suffisant du un an post-traitement.

Méthodologies d’évaluation des enfants

Deux types de tests ont été utilisés afin d’obtenir les premiers éléments d’évaluation d’un potentiel apport du traitement sur les atteintes neurocognitives. L’analyse est faite pour des enfants ayant plus de 6 mois de suivi post traitement par RGX-121.

• Les échelles de Bayley permettent une évaluation du développement neurologique chez des enfants de moins de 4 ans dans 5 domaines : le cognitif, le langage (réceptif et expressif), la motricité (globale et fine), le social-émotionnel et l’adaptatif. Le développement de l’enfant est considéré normal lorsque ses résultats sont compris entre 0 et -2 déviation standard (DS) (calcul statistique). Les résultats étaient présentés pour le cognitif, l’expression et la motricité fine. Au moment de l’inclusion, les 3 enfants de la cohorte 1, un enfant de la cohorte 2 et un enfant de la cohorte 3 étaient évalués avec un développement global dans la normale. Lors de la dernière évaluation, la majorité de ces patients était restée dans la zone de normalité pour au moins 2 des 3 domaines. A l’inclusion, 6 enfants de la cohorte 2, et 2 enfants de la cohorte 3 étaient évalués comme exprimant déjà un déficit. Pour une majorité d’entre eux, une stabilisation ou une amélioration des résultats était observée à la dernière évaluation. Une amélioration signifiait un gain de plus de 3 mois au test par rapport aux enfants non malades d’âge équivalent, une stabilisation correspondait à des résultats compris entre -3 et +3 mois, et une dégradation à une perte de plus de 3 mois en comparaison avec des enfants non malades du même âge.

• Les échelles de Vineland sont utilisées pour mesurer le niveau d’adaptation et d’autonomie des enfants par l’exploration de trois domaines : la communication, les compétences dans la vie quotidienne et la socialisation. Sur le temps de suivi, la majorité des patients montrait une stabilité ou amélioration des acquisitions dans ces trois domaines.

Plus de temps nécessaire

Dans sa conclusion, l’intervenant indiquait que la réponse au traitement semblait dépendre de l’étendue des déficits neurologiques au départ. Ces résultats intermédiaires, chez des enfants jeunes, nécessitent donc une évaluation sur une période plus importante de suivi.

Pour la seconde étape, le choix a été porté d’utiliser la plus forte dose évaluée dans la première partie de l’étude. La possibilité d’arrêter le traitement par enzymothérapie est discutée après 6 mois post-traitement par RGX-121. Pour cette seconde partie, il est prévu d’inclure une trentaine de patients âgés entre 4 mois et 4 ans révolus. Les inclusions sont en cours dans les centres investigateurs aux Etats-Unis et au Brésil.

Delphine GENEVAZ, responsable scientifique VML

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